Roma
Le nuove frontiere dell’ematologia: focus sulle CAR-T (Chimeric Antigen Receptor), con ampliamento della terapia alle patologie ematologiche, come ad altri linfomi, al mieloma multiplo e alla leucemia linfatica cronica.
Ma anche nuove armi contro i linfomi non Hodgkin, terapia genica in emofilia e stato dell’arte nella cura della leucemia mieloide acuta. Sono questi solo alcuni dei temi al centro del 47° Congresso della Società Italiana Ematologia al via a Roma dal 7 al 9 ottobre per riunire tutti gli esperti di settore.
Con oltre 33mila nuovi casi diagnosticati ogni anno, i tumori del sangue si collocano al quinto posto della classifica dei più frequenti nel nostro Paese ma i passi avanti della ricerca confermano terapie salvavita efficaci. Infatti se da una parte i nuovi dati di ricerca epidemiologica registrano nuovi casi di linfomi, mielomi e leucemie, dall’altra la mortalità è in costante riduzione. Questo grazie a nuove terapie tra cui i nuovi farmaci e le CAR-T cell. È quanto emerso dal 47° Congresso nazionale della Società Italiana di Ematologia SIE al via a Roma fino al 9 ottobre presso il Marriott Park Hotel.
“Il Congresso SIE rappresenta l’evento più sentito dagli ematologi italiani; ogni due anni, i maggiori esperti nazionali e internazionali del settore si confrontano per discutere le principali e più diffuse tipologie di tumori del sangue e i progressi, i nuovi obiettivi e gli scenari terapeutici della disciplina”, ha dichiarato Paolo Corradini Presidente della Società Italiana di Ematologia e Direttore Divisione di Ematologia Fondazione INT, Cattedra di Ematologia Università degli Studi di Milano. “Il mondo delle malattie del sangue è stato rivoluzionato dalla possibilità di curare alcune patologie del sangue – soprattutto quelle neoplastiche – senza chemioterapia, in primis grazie alle CAR-T cell. I dati consolidati a medio-lungo termine mostrano infatti che il 50% di pazienti con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) e il 35% di Linfomi non Hodgkin Diffusi a Grandi Cellule B (DLBCL) hanno un controllo duraturo della malattia che potrebbe corrispondere a guarigione”.
Ma si tratta di una terapia destinata a pazienti selezionati. In particolare ad oggi le CAR-T sono state approvate in Italia per l’utilizzo nei pazienti affetti da Leucemia Linfoblastica e Linfomi ad alto grado che non hanno risposto o hanno avuto delle ricadute dopo aver ricevuto le terapie convenzionali per queste patologie (chemio e radioterapia). “In base ai criteri stabiliti da AIFA – ha proseguito Corradini – a oggi sono qualificati 5 centri lombardi (Ospedale San Raffaele, Ospedale Humanitas, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, Pediatria dell’Ospedale San Gerardo di Monza e la Fondazione IRCCS INT di Milano), 1 del Lazio e 1 della regione Emilia-Romagna; è in corso la qualificazione per la regione Piemonte, Veneto e Toscana”.
Altro tema al centro del 47° Congresso SIE la leucemia mieloide acuta. “Negli anni la ricerca ha fatto passi importanti in questo campo, anche se forse minori rispetto ad altre patologie ematologiche”, ha dichiarato Emanuele Angelucci, Vice Presidente della Società Italiana di Ematologia e Direttore di Ematologia e Programma Trapianti dell’IRCCS Ospedale Policlinico dell’ospedale San Martino di Genova. “Oggi riusciamo a guarire circa il 50% degli adulti, mentre i risultati sono molto più deludenti negli anziani. Un grande passo in avanti è stato l’utilizzo di donatori familiari non completamente compatibili (aploidentici) che permette di trovare un donatore per circa il 90% dei pazienti candidati al trapianto di cellule emopoietiche allogeniche. La leucemia mieloide acuta rimane la maggiore indicazione oggi al trapianto. Fa eccezione la leucemia acuta promielocitica in cui abbiamo tassi di guarigione di circa il 90%”.
Nell’ambito dei linfomi non Hodgkin, aggressivi e indolenti, un nuovo armamentario terapeutico è rappresentato dagli anticorpi bispecifici. “Nei primi studi di fase I-II, questi anticorpi hanno mostrato interessanti risultati clinici sia nei linfomi diffusi a grandi cellule e anche nei linfomi follicolari ricaduti o refrattari a diverse linee di chemio-immunoterapia”, ha illustrato Pier Luigi Zinzani Professore Ordinario di Ematologia, Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli” - Università degli Studi di Bologna. "Questa loro efficacia è accompagnata da un discreto profilo di tossicità e inoltre la gestione/somministrazione di questi farmaci può essere svolta in regime di day hospital”.
“Un'altra nuova opzione terapeutica nello stesso gruppo di pazienti – ha proseguito Zinzani – linfomi diffusi a grandi cellule e linfomi follicolari ricaduti/refrattari, è rappresentata da un nuovo "checkpoint inhibitor" macrofagico: l'anticorpo anti CD47 in combinazione con il rituximab. Il meccanismo di questo anticorpo sfrutta il riconoscimento e l'attivazione nei confronti della cellula linfomatosa da parte del sistema immunitario del paziente. I risultati preliminari sono molto incoraggianti e con una tossicità veramente bassa”.
Infine passi in avanti anche nella terapia per l’emofilia. “È ormai avanzata la ricerca della terapia genica dell’emofilia, una terapia in grado di ‘guarire’ il paziente emofilico in quanto ne induce la capacità di produrre il fattore carente”, ha spiegato Sergio Siragusa Vice Presidente della Società italiana di Ematologia, Professore Ordinario di Ematologia e Direttore dell’UO di Ematologia del Policlinico di Palermo. “La terapia genica consiste nel trasferire, tramite un vettore virale, un gene codificato per il fattore in oggetto che, una volta “attecchito” nelle cellule del ricevente, induce le cellule stesse alla produzione del fattore carente. I vantaggi sono ovvi. Innanzitutto il paziente riprende a produrre il fattore carente e quindi non ha più bisogno della terapia sostitutiva. Poi, avendo una coagulazione normale non avrà più eventi emorragici. Di fatto non è più ‘un paziente’. Nell’ultimo anno sono anche stati presentati i risultati ad interim di studi di fase I/II sulla emofilia A che hanno dimostrato che nel primo, secondo e terzo anno, rispettivamente il 71%, 84% e 86% dei pazienti non ha avuto alcun sanguinamento clinicamente rilevante”.
Perciò lotta ai tumori del sangue ma non solo. La missione della SIE è da sempre quella di sostenere il progresso dell’ematologia, promuovere l’assistenza ai pazienti e dare impulso alla formazione e all’aggiornamento professionale. Oggi, la società scientifica prosegue l’obiettivo raccogliendo le numerose sfide del presente e del futuro: dalla lotta alle malattie del sangue come linfomi e leucemie ai nuovi target terapeutici tramite terapie alternative, passando per l’impegno verso i giovani ricercatori sostenuti tramite borse di studio nel nostro Paese e all’estero.
E per il futuro? “Si sta lavorando per l’ampliamento della terapia Car-T alle patologie ematologiche, come ad altri linfomi, al mieloma multiplo e alla leucemia linfatica cronica. In seconda istanza ci sono già degli studi attivati su alcuni tumori solidi”, ha concluso Corradini.
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Emofilia
Cos’è l’emofilia (differenza A e B), vari tipi, quante persone colpisce in Italia
L’emofilia è una malattia emorragica congenita legata al sesso maschile, caratterizzata dalla carenza (totale o parziale) del fattore VIII (emofilia A) o fattore IX (emofilia B). Questi fattori servono a far si che il sangue possa coagulare in maniera corretta, evitando eccessivi sanguinamenti dopo traumi o spontanei. La malattia è rara ma non rarissima; la prevalenza in Italia è 1 caso ogni 10.000 abitanti per l’emofilia A, che è la forma più diffusa, e 1 caso ogni 30.000 per l’emofilia B. La gravità della patologia viene definita non solo in base ai livelli di Fattore (VIII o IX) circolante ma anche rispetto ai sintomi clinici (sede, frequenza dei sanguinamenti). I pazienti con emofilia grave presentano livelli di Fattore VIII o IX della coagulazione <1% e tendono a manifestare molto precocemente (entro i due anni di vita) sintomi emorragici spontanei (sanguinamenti articolari o muscolari). Nei casi di emofilia moderata, i livelli dei fattori della coagulazione possono essere compresi tra il 2% ed il 5%; la sintomatologia emorragica può essere caratterizzata da frequenti sanguinamenti spontanei, oppure da emorragie dovute a traumi o interventi chirurgici. Le forme lievi (con livelli di fattori > 5%) sono generalmente asintomatiche e di riscontro occasionale durante esecuzione di esami di routine.
Terapie standard oggi
L’obiettivo della terapia nei pazienti emofilici è non solo quello di ridurre il rischio di emorragia grave, ma piuttosto quello di prevenire sanguinamenti cronici che possano produrre l’artropatia emofilica (degenerazione delle articolazioni secondaria alla raccolta di sangue), con gravi ripercussioni sul normale sviluppo scheletrico del bambino. Il trattamento consiste nell’infusione per via endovenosa del fattore carente e prende il nome di terapia sostitutiva. Tale trattamento può essere somministrato al bisogno/”on-demand” (cioè in caso di emorragia) oppure come prevenzione/profilassi di eventi emorragici. La profilassi resta l’approccio di prima scelta, specialmente per i bambini affetti da emofilia grave. La terapia sostitutiva è efficace e sicura e permette una qualità di vita analoga ai soggetti non affetti da emofilia. Inoltre, essendo prodotta con tecniche di bioingegneria (fattori ricombinanti della coagulazione) non è associata al rischio di trasmissione di patogeni (virus o prioni). Il limite principale a tale terapia è dato dalla via di somministrazione (endovena) e dalla durata del fattore sostitutivo in circolo che costringe a frequenti somministrazioni infrasettimanali. Ovviamente tale terapia non cura l’emofilia ma ne riduce solo il suo potenziale emorragico. Inoltre, la somministrazione di fattore VIII o IX esogeno (in pazienti che non ne producono) può determinare lo sviluppo di anticorpi nel ricevente (inibitori), annullando o riducendo il potere curativo del farmaco.
Cosa cambia o potrebbe cambiare
Negli ultimi anni, la ricerca medica nel campo dell’emofilia ha avuto come obiettivi principali: 1. trovare un farmaco che abbia una durata prolungata (cosiddetti farmaci a lunga emivita); 2. trovare una via di somministrazione semplice (per bocca o per via sottocutanea); 3. trovare farmaci che correggano il difetto coagulativo in maniera alternativa alla infusione del fattore carente per evitare la formazione di inibitori; 4. cercare di curare la malattia genetica. Nell’ultimo ASH sono stati presentati i risultati dei principali studi condotti in queste linee di ricerca. In particolare, sono stati presentati i dati finali di fase 3 di una nuova molecola (emcizumab) somministrata settimanalmente per via sottocutanea che corregge il difetto coagulativo in maniera alternativa al fattore VIII (usando un anticorpo monoclonale che mima l’azione del fattore VIII). Tale farmaco si è dimostrato efficace nei bambini ed in soggetti di età > 12 anni, affetti da emofilia A grave con e senza inibitori in diversi scenari clinici. Il farmaco è già disponibile in Italia per i pazienti affetti da emofilia A con inibitori.
Studi in fase più precoce di sperimentazione (e quindi non disponibili a breve) stanno valutando altre molecole antiemorragiche, che agiscono al posto del fattore VIII; il vantaggio di tali terapie è la lunga emivita, la somministrazione non per via endovena, l’assenza di sviluppo di inibitori. Sicuramente l’aspetto più importante è stato la presentazione, per la prima volta, di una cura genica dell’emofilia A. Infatti sono stati presentati i risultati di 2 studi di fase 1/2 in cui (con diverse metodologie) si è somministrato, tramite un vettore con trofismo per le cellule epatiche, un fattore VIII umano modificato. Ad un follow-up di quasi due anni, i pazienti sottoposti a terapia genica hanno iniziato a produrre e mantenuto un valore di FVIII al di sopra della soglia necessaria per una corretta emostasi, senza sviluppare complicanze significative. Tale risultato è stato recentemente ottenuto anche con il fattore IX. Di fatto questa rappresenta la prima vera cura dell’emofilia.
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Emanuele Angelucci
Vice Presidente della Società italiana di Ematologia
Direttore di Ematologia e Programma Trapianti dell’IRCCS Ospedale Policlinico dell’ospedale San Martino di Genova
La leucemia mieloide acuta è una malattia neoplastica che coinvolge le serie mieloide della mielopoiesi. Si tratta quasi sempre, tranne rare situazioni, di una malattia della cellula staminale emopoietica. Non ci sono fattori di rischio specifici, anche se la patologia è leggermente più frequente nei maschi (incidenza 4,4/100.000/anno versus 3,4 /100.000/anno) e in particolare negli anziani, dopo i 65 anni di età. È sporadica, invece, in età pediatrica (incidenza 1/100.000/anno). In generale, in Italia si contano 1-5/10.000 casi all’anno.
Si riconosce una forma secondaria alla sindrome mielodispalstica e una forma secondaria alla terapia per un altro tumore.
La malattia si manifesta con sintomi legati alle citopenie periferiche (anemia, infezioni, sanguinamenti).
Negli anni la ricerca ha fatto passi importanti per la cura, anche se forse minori rispetto ad altre patologie ematologiche. Oggi riusciamo a guarire circa il 50% degli adulti, mentre i risultati sono molto più deludenti negli anziani. Un grande passo in avanti è stato l’utilizzo di donatori familiari non completamente compatibili (aploidentici) che permette di trovare un donatore per circa il 90% dei pazienti candidati al trapianto di cellule emopoietiche allogeniche. La leucemia mieloide acuta rimane la maggiore indicazione oggi al trapianto. Fa eccezione la leucemia acuta promielocitica in cui abbiamo tassi di guarigione di circa il 90%.
Sull’applicazione del modello CAR-T nel trattamento della leucemia mieloide acuta, al momento non ci sono evidenze, pur essendo state avviate ricerche in merito. Certamente la Leucemia Acuta Mieloide non appare essere il bersaglio più facile per la terapia con le cellule CAR-T.
Le nuove frontiere della ricerca in questo campo sono tante. In particolare, si cerca di definire sempre meglio le mutazioni che accompagnano la leucemia acuta mieloide per trovare l’inibitore della mutazione stessa. E, dunque, una terapia “intelligente” specifica e personalizzata.
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Paolo Corradini
Presidente della Società Italiana di Ematologia,
Direttore Divisione di Ematologia Fondazione INT, Cattedra di Ematologia Università degli Studi di Milano
Cosa è la terapia CAR -T?
Con il termine CAR-T si intende una immunoterapia che utilizza particolari globuli bianchi, i linfociti T, ingegnerizzati per attivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali, come succede per esempio per le infezioni. I linfociti T del paziente vengono prelevati e successivamente modificati geneticamente in laboratorio in modo da renderli capaci di riconoscere le cellule tumorali. Quando vengono restituiti al paziente entrano nel circolo sanguigno e sono in grado di riconoscere le cellule tumorali e di eliminarle attraverso l’attivazione della risposta immunitaria.
Si tratta di una cura standard per tutti i malati con un tumore del sangue o di una terapia utile in casi selezionati e destinata a pazienti con tumori giunti a stadio avanzato?
È una terapia destinata a pazienti selezionati, in particolare ad oggi le CART sono state approvate in Italia per l’utilizzo nei pazienti affetti da Leucemia Linfoblastica e Linfomi ad alto grado che non hanno risposto o sono ricaduti dopo aver ricevuto le terapie convenzionali per queste patologie (chemio e radioterapia).
Contro quali patologie finora la terapia ha mostrato risultati incoraggianti?
Le patologie in cui le CART si sono dimostrate una terapia molto promettente sono la Leucemia Linfoblastica Acuta, i Linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule, il Linfoma primitivo del mediastino e il Mieloma Multiplo.
Come si effettua la terapia?
La terapia si effettua mediante la somministrazione endovenosa delle cellule ingegnerizzate. La somministrazione delle CART deve essere preceduta dalla raccolta dei linfociti del paziente circa un mese prima dell’infusione tramite la procedura di linfocitoaferesi, cioè viene collegato a una macchina che centrifuga il sangue e raccoglie i linfociti attraverso due vene (una per l’uscita e un'altra per il ritorno). Questi vengono poi inviati al di fuori dell’ospedale per essere modificati in laboratorio. Tre giorni prima dell’infusione il paziente deve ricevere un breve ciclo di chemioterapia e poi riceve i linfociti che nel frattempo sono stati geneticamente modificati e reinviati al Centro dove il paziente è ricoverato. Il trattamento prevede che il paziente sia ricoverato per circa due settimane in un Centro Specializzato per la terapia con CART.
La terapia è disponibile in Europa?
Si, la terapia è disponibile in Europa per il trattamento di pazienti giovani adulti (fino a 25 anni di età) e pediatrici affetti da Leucemia Linfoblastica acuta B refrattaria o ricaduta dopo due linee di trattamento e di pazienti adulti affetti da Linfoma non Hodgkin Diffuso a grandi cellule B e Linfoma non Hodgkin primitivo del mediastino refrattario o ricaduto dopo due linee di terapia.
Quali sono i vantaggi di questa terapia? Quali invece gli eventuali effetti collaterali?
Il potenziale vantaggio è la possibilità di eseguire un trattamento di possibile efficacia in pazienti che non hanno alternative terapeutiche dal punto di vista delle terapie standard (chemio e radioterapia).
I possibili effetti collaterali che sono stati osservati sono la sindrome da rilascio citochinico e gli effetti avversi neurologici. La sindrome da rilascio citochinico è legata all’attività delle CART e può presentarsi in circa il 25% dei pazienti con febbre molto alta, abbassamento della pressione, difficoltà respiratorie e insufficienza renale. I disturbi neurologici possono comparire in forma di cefalea, difficoltà a parlare, disorientamento, confusione, crisi epilettiche.
Quali sono i dati consolidati in tema di CAR-T cell Therapy?
I dati consolidati a medio-lungo termine mostrano che il 50% di pazienti con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) e il 35% di Linfomi non Hodgkin Diffusi a Grandi Cellule B (DLBCL) hanno un controllo duraturo della malattia che potrebbe corrispondere a guarigione.
Quale la lista aggiornata dei centri accreditati?
Le procedure di qualificazione dei centri dipende da a) criteri stabiliti da AIFA, b) dalla selezione fatta dalla Regione, c) dall’aver superato i parametri di qualifica imposti dalle due aziende autorizzate alla commercializzazione da EMA. Ad oggi sono qualificati 5 centri lombardi (Ospedale San Raffaele, Ospedale Humanitas, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, Pediatria dell’Ospedale San Gerardo di Monza e la Fondazione INT di Milano), 1 del Lazio e 1 della regione Emilia-Romagna; è in corso la qualificazione per la regione Piemonte, Veneto e Toscana.
Quali i possibili scenari futuri di applicazione della terapia?
Si sta lavorando per l’ampliamento della terapia alle patologie ematologiche, come ad altri linfomi, al mieloma multiplo e alla leucemia linfatica cronica. In seconda istanza ci sono già degli studi attivati su alcuni tumori solidi.
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Sergio Siragusa
Vice Presidente della Società italiana di Ematologia
Professore Ordinario di Ematologia e
Direttore dell’UO di Ematologia del Policlinico di Palermo
Cosa è l’emofilia? Quali le cause?
L’emofilia è una patologia congenita, legata al sesso maschile, caratterizzata dalla carenza di un fattore della coagulazione. I fattori della coagulazione permettono, in situazioni fisiologiche, di arrestare un sanguinamento e favorire la guarigione delle ferite. La carenza dei fattori VIII e IX non indica che il sangue non coaguli, ma che tende a coagulare in ritardo rispetto al normale. Ciò determina una maggiore difficoltà nell’arrestare un sanguinamento, ad esempio, da traumi. Ma, nello stesso tempo piccole lesioni anche in zone interne, come le articolazioni, possono creare sanguinamenti cronici con conseguenti alterazioni di tipo funzionale. L’emofilia si manifesta nei primi mesi di vita, quando il bambino che ne è affetto inizia a camminare; piccoli traumi insignificanti possono determinare ecchimosi o emorragie intra-articolari. Le emorragie gravi (cerebrali o intestinali) sono fortunatamente poco frequenti ed è raro che un bambino abbia un evento emorragico grave come prima manifestazione della malattia.
Quante differenti tipologie di emofilia si riconoscono allo stato attuale?
Se vi è carenza del FVIII l’emofilia viene definita “A” se del FIX viene definita “B”. Queste due forme sono le più frequenti, mentre la carenza di altri fattori (ad es l’XI) sono molto più rare. L’emofilia rientra tra le coagulopatie congenite rare, comprendente un gruppo eterogeneo di patologie ad elevato rischio di sanguinamento (spontaneo o provocato,) per deficit funzionale o quantitativo dei vari elementi che costituiscono la cascata coagulativa.
Qual è o quali sono le terapie attualmente utilizzate per trattare i pazienti emofilici?
Ad oggi, la terapia del paziente emofilico si basa essenzialmente sulla somministrazione del fattore mancante. Ad esempio i pazienti affetti da emofilia A riceveranno il fattore VIII, i pazienti con emofilia B, il fattore IX. Oggigiorno, la terapia è estremamente sicura in quanto i fattori della coagulazione vengono prodotti mediante ricombinante; si tratta, cioè, di fattori che non derivano da donatori (come in passato) ma sono integralmente prodotti in laboratorio. Questo ovviamente annulla ogni eventuale rischio infettivo legato alla somministrazione di prodotti emoderivati. In realtà anche quest’ultimi risultano ormai totalmente privi di rischi infettivi per quanto riguarda la possibilità di trasmettere virus quali HIV o dell’epatite (B e C).
Quanti sono i pazienti affetti da questa patologia in Italia? La patologia colpisce prevalentemente uomini o donne?
Le forme gravi di emofilia che richiedono una terapia continua sono circa 3.700 per l’emofilia A e circa 800 per l’Emofilia B, secondo i dati del rapporto ISTISAN 14/12. Considerando anche le forme più rare ma che comunque richiedono terapia antiemorragica continua arriviamo a oltre 7.000 pazienti l’anno. In realtà alcune forme meno gravi di coagulopatia emorragica (ad esempio la malattia di von Willebrand) sono molto più frequenti, con una incidenza di circa 1/1.000 casi anno. Nella maggior parte queste forme non producono eventi emorragici e vengono diagnosticate solo in occasione di sanguinamenti anomali da procedure invasive. Le forme classiche di emofilia A e B sono esclusivamente legate al sesso maschile. Le altre coagulopatie sono invece distribuite uniformemente sui due sessi. Le donne possono essere “portatrici sane” di emofilia, e alcune volte possono anche avere eventi emorragici, prevalentemente lievi e spesso legati alla sfera ginecologica.
Ci sono novità terapeutiche di rilievo per questi pazienti?
La ricerca per la terapia dell’emofilia ha subito negli ultimi anni una crescita vertiginosa, aprendo scenari del tutto nuovi ed estremamente vantaggiosi per i pazienti. Sinora la terapia si è basata sulla somministrazione del fattore carente (VIII o IX), per via endovenosa, circa 2/3 volte la settimana, secondo il fenotipo (sintomatologia) emorragico. La terapia tradizionale è effettiva nel ridurre il rischio di sanguinamento ma richiede personale (anche familiare) addestrato alla somministrazione di farmaci endovena ed è particolarmente scomodo per i pazienti (specie i più piccoli), determinando un peggioramento della qualità di vita. Inoltre tale terapia non mantiene costantemente alti i valori del fattore carente nel sangue; quindi possono verificarsi emorragie, specie quelle articolari che compromettono nel tempo la funzionalità dell’articolazione.
La ricerca si è pertanto basata (a partire dagli anni Novanta) sullo sviluppo di fattori ricombinanti che di fatto annullino il rischio infettivo. Gli emofilici anziani, trattati in passato con fattore VIII da plasma senza specifici controlli virali, hanno sviluppato infezioni da HIV ed epatite B e C. Adesso tale rischio è annullato (anche con i nuovi prodotti da plasma derivati) ma ciò ha determinato un forte impulso nella ricerca di farmaci ricombinanti, in cui il fattore VIII viene prodotto in laboratorio. Nella prima decade degli anni 2000 si è iniziato a lavorare su prodotti che avessero una maggiore emivita farmacologica, prodotti cioè che, rimanendo in circolo più a lungo, richiedono minori infusioni settimanali e garantiscono una emostasi più fisiologica. Tali prodotti, oggi in commercio, non sono solo più pratici, ma mantenendo un livello di Fattore VIII circolante più a lungo, riducono anche il rischio di emorragia (specie articolare) permettendo ai pazienti di svolgere tutte le attività di un soggetto normale. Infatti, oggi la terapia permette ai nostri pazienti di svolgere attività fisica, lavorativa e relazionale regolare.
Le vere novità sono arrivate nella seconda decade del 2000 quando si sono sviluppati prodotti antiemorragici non basati sulla somministrazione del fattore carente ma sull’uso di meccanismi alternativi, con attivazione degli altri fattori della coagulazione che sono normali nel paziente emofilico. Tale concetto si basa sul fatto che il Fattore VIII, ad esempio, svolge la sua funzione antiemorragica attivando altri fattori della coagulazione. La ricerca ha pertanto sviluppato molecole che, pur non essendo il fattore VIII, agiscono come il fattore carente. Tale aspetto, è necessario anche per trattare i pazienti emofilici che sviluppano, come complicanza alla terapia con FVIII, anticorpi contro il fattore stesso (inibitori), annullandone l’efficacia. Circa il 20% dei pazienti trattati con fattore VIII può infatti sviluppare un anticorpo contro il fattore carente che, di fatto, rende la terapia sostitutiva poco efficace. Una terapia by-passante (che agisce come il fattore carente) di fatto permette il trattamento di questi pazienti ripristinando una coagulazione normale. I nuovi farmaci in tal senso hanno anche la praticità di essere somministrati per via sottocutanea, con una maggiore compliance del paziente. Per ultimo, ma non da ultimo, è ormai avanzata la ricerca della terapia genica dell’emofilia, una terapia in grado di “guarire” il paziente emofilico in quanto ne induce la capacità di produrre il fattore carente.
In particolare in cosa consiste la terapia genica per l’emofilia e cosa consentirebbe di migliorare rispetto alle terapie tradizionali?
La terapia genica, non solo per l’emofilia, consiste nel trasferire, tramite un vettore virale, un gene codificato per il fattore in oggetto che, una volta “attecchito” nelle cellule del ricevente (generalmente cellule epatiche), induce le cellule stesse alla produzione del fattore carente per cui il paziente “guarisce” dall’emofilia. I vantaggi sono ovvi; innanzitutto il paziente riprende a produrre il fattore carente e quindi non ha più bisogna della terapia sostitutiva. Poi, avendo una coagulazione normale, non avrà più eventi emorragici. Di fatto non è più “un paziente”.
Sono stati condotti degli studi in tale direzione e cosa hanno dimostrato?
I primi studi ormai datati da diversi anni, sono stati condotti in pazienti affetti da emofilia B, cioè carenti del fattore IX. Si è scelto il fattore IX innanzitutto perché si tratta di un gene piccolo e facilmente manipolabile o riproducibile per la terapia genica. In secondo luogo, perché questa forma di emofilia può diventare asintomatica anche con un piccolo incremento del FIX circolante. I risultati sono stati molto incoraggianti nei primi pazienti trattati che di fatto sono diventati non più dipendenti da terapia sostitutiva. Nell’ultimo anno sono anche stati presentati i risultati ad interim di studi di fase I/II sulla emofilia A che hanno dimostrato che nel primo, secondo e terzo anno, rispettivamente il 71%, 84% e 86% dei pazienti non ha avuto alcun sanguinamento clinicamente rilevante.
Quali sono i possibili pericoli collegati a una terapia genica per questo tipo di patologia?
I rischi della terapia genica sono essenzialmente di due tipi; uno a breve sulla tossicità epatica da infezione virale e l’altro, tardivo, su possibili sviluppi di neoplasie. Negli studi sinora condotti, lievi incrementi dei markers di funzionalità epatica sono stati ben controllati da terapia steroidea. Quindi non sembra che questo possa costituire una seria controindicazione. Si è più cauti sulla possibilità di seconde neoplasie (ad esempio da epatocarcinoma); per questo sono necessari follow-up più lunghi ma al momento non sembra che nessuna condizione clinico/laboratoristica sia suggestiva di tale evento. Inoltre, studi preclinici non hanno dimostrato un incremento dell’incidenza di seconde neoplasie. Per via prudenziale tali studi non sono al momento condotti su bambini. Esiste poi la possibilità che l’incremento di produzione del fattore carente possa non essere sufficiente dal punto di vista clinico.
Quali gli scenari futuri?
In realtà, usando una frase comune, il futuro è oggi. L’emofilia, pur essendo una patologia rara ha elevatissimi costi sociali, per via della terapia e della disabilità correlata alla malattia. La terapia futura/attuale ha lo scopo di trattare il più precocemente ed adeguatamente il bambino emofilico in modo da garantire una vita normale. Certamente farmaci che richiedano poche somministrazioni, per via sotto-cute o addirittura per os, renderanno maggiore la compliance al trattamento e quindi l’efficacia dello stesso. L’uso della terapia genica di fatto “guarirà” l’emofilia.
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Pier Luigi Zinzani
Presidente Comitato Scientifico 47° Congresso SIE,
Professore Ordinario di Ematologia, Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli” - Università degli Studi di Bologna
Che novità si registrano nell’ambito dei linfomi non Hodgkin?
Nell'ambito dei linfomi non Hodgkin, aggressivi ed indolenti, un nuovo armamentario terapeutico è rappresentato dagli anticorpi bispecifici che, nell'ambito dei primi studi di fase I-II, hanno mostrato interessanti risultati clinici sia nei linfomi diffusi a grandi cellule ed anche nei linfomi follicolari ricaduti o refrattari a diverse linee di chemio-immunoterapia. Questa loro efficacia è accompagnata da un discreto profilo di tossicità e inoltre la gestione/somministrazione di questi farmaci può essere svolta in regime di day hospital.
Un'altra nuova opzione terapeutica nello stesso gruppo di pazienti, linfomi diffusi a grandi cellule e linfomi follicolari ricaduti/refrattari, è rappresentata da un nuovo "checkpoint inhibitor" macrofagico: l'anticorpo anti CD47 in combinazione con il rituximab. Il meccanismo di questo anticorpo sfrutta il riconoscimento e l'attivazione nei confronti della cellula linfomatosa da parte del sistema immunitario del paziente. I risultati preliminari sono molto incoraggianti con una tossicità veramente bassa.
Esistono altri approcci chemio-free per il trattamento di queste patologie?
Il concetto di "chemio-free" terapia nell'ambito dei linfomi follicolari ha trovato un suo reale spazio con la combinazione di lenalidomide, un immunomodulante, ed il rituximab (un anticorpo monoclinale anti-CD20): Nell'ambito dei linfomi follicolari ricaduti/refrattari ha avuto recentemente l'indicazione ufficiale da parte della FDA ed è prossima l'indicazione anche da parte dell'EMA. I risultati dello studio registrato ed il successivo aggiornamento hanno mostrato ottime risposte cliniche con la contemporanea netta riduzione della tossicità ematologia ed extraematologica tipica della chemioterapia.
Quali novità invece nei linfomi di derivazione T- linfocitaria?
Nell'ambito dei linfomi di derivazione di T-linfocitaria, l'anticorpo anti-CCR4 - il mogamulizumab - ha mostrato interessanti risultati nei pazienti ricaduti/refrattari con linfoma primitivo cutaneo quali la sindrome di Sezary e la micosi fungoide. In questo ambito che storicamente è un “unmet medical need" questo anticorpo ha aperto ed aprirà nuovi scenari terapeutici.
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Società Italiana di Ematologia - SIE
La SIE – Società Italiana di Ematologia – è una delle più antiche Società scientifiche in Italia e nel mondo. È stata fondata nel 1934 da Adolfo Ferrata, Giovanni Di Guglielmo e Paolo Introzzi ed ufficializzata a Pavia il 23 giugno 1935.
Essa è costituita da soci che si sono dati uno statuto allo scopo di sostenere il progresso della disciplina ematologica nel settore dell’assistenza ai pazienti, della formazione, dell’aggiornamento professionale e della ricerca scientifica.
La SIE è presente e attiva in tutte le regioni, non ha fini di lucro ed è apolitica.
Presidente della Società è Il professor Paolo Corradini, Direttore Divisione di Ematologia Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Cattedra di Ematologia Università degli Studi di Milano. Vicepresidenti sono il professor Emanuele Angelucci, Direttore di Ematologia e Programma Trapianti dell’IRCCS Ospedale Policlinico dell’ospedale San Martino di Genova e il professor Sergio Siragusa, Ordinario di Ematologia e Direttore della Scuola di Specializzazione di ematologia presso l'Università di Palermo.
La Società ha in corso la elaborazione delle Linee-guida per la diagnosi e la terapia delle malattie del sangue che verranno aggiornate periodicamente.
La Società Italiana di Ematologia ha redatto un proprio Codice di condotta allo scopo di promuovere il progresso e lo sviluppo dell’ematologia, collaborando e curando il coordinamento con le autorità sanitarie europee, nazionali, regionali e locali, con gli istituti di ricerca, con le Università, con gli Ordini professionali, con le altre Società Scientifiche e con le associazioni di volontariato, in vari settori: igienico-sanitario, assistenza ai malati del sangue, formazione degli studenti e degli specializzandi, oltre che nel campo della ricerca, clinica, applicata e di base e della diffusione della cultura ematologica, sia a livello scientifico sia a livello professionale.
Il Codice di condotta, al quale tutti i componenti medici della Società devono attenersi nello svolgimento della professione, contiene l’insieme di diritti, doveri e responsabilità da parte dei medici e degli operatori sanitari, che devono operare secondo “idonei comportamenti” evitando “ogni potenziale conflitto di interesse”.
Per ulteriori approfondimenti: http://www.siematologia.it/index.html
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I tumori del sangue
Le neoplasie ematologiche appartengono a tre macro-gruppi: leucemie, linfomi e mielomi. All’interno di queste macro-aree esistono decine di sottotipi diversi di neoplasie che possono manifestarsi in forma acuta (più grave e aggressiva) o in forma cronica. In generale, queste forme tumorali colpiscono il midollo osseo che produce le cellule ematiche principali, cioè globuli bianchi, rossi e piastrine.
L’origine delle leucemie è la proliferazione incontrollata delle cellule staminali, cioè cellule “immature” che dovrebbero dare vita ai globuli bianchi, rossi e alle piastrine. Può accadere che una delle staminali interrompa il processo di maturazione o che, al contrario, si replichi senza limiti diventando resistente ai meccanismi di morte cellulare programmata. Se accade questo, i cloni neoplastici che si generano invaderanno il sangue, ma anche altre parti del corpo, come milza, fegato, linfonodi. Le leucemie si distinguono in acute, a progressione veloce, e croniche, a progressione più lenta. Si distinguono, inoltre, le leucemie mieloidi, che coinvolgono le cellule mieloidi da cui si sviluppano parte dei globuli bianchi, rossi e piastrine e le leucemie linfoidi, forme che originano dalle cellule linfoidi da cui si sviluppano i linfociti.
Secondo i dati epidemiologici nazionali, in Italia vengono diagnosticati in totale ogni anno circa 3.500 nuovi casi di leucemia acuta, con una percentuale di sopravvivenza dei pazienti circa del 45% a 5 anni dalla diagnosi. L’incidenza delle leucemie è in crescita, mentre la mortalità è in diminuzione. Un dato rilevante riguarda le leucemie infantili: oggi 8 bambini su 10 guariscono dalla malattia.
I linfomi sono tumori causati dalla proliferazione incontrollata di un particolare tipo di globulo bianco: il linfocita, essenziale per il nostro sistema immunitario. I linfomi possono essere suddivisi in due grandi gruppi: il Linfoma di Hodgkin, dovuto alla trasformazione dei linfociti B e il Linfoma non Hodgkin, in cui possono essere coinvolte entrambe le tipologie di linfociti (B e T). In Italia sono diagnosticati circa 1.200 nuovi casi l’anno di Linfoma di Hodgkin. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni supera l’80%. La malattia colpisce soprattutto in giovane età (prima dei 45 anni, più frequente intorno ai 20 anni): L’incidenza sembra aumentare nel tempo, mentre la mortalità è in costante riduzione.
Sono invece oltre 10.200 i nuovi casi diagnosticati di Linfoma non Hodgkin con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 60%. Anche in questo caso, l’incidenza è in lieve crescita, mentre la mortalità è sostanzialmente stabile. Colpisce in prevalenza persone adulte, oltre i 60 anni.
Terzo macro-gruppo delle neoplasie ematologiche è quello dei mielomi, caratterizzati dall'alterazione di particolari cellule del sistema immunitario: le plasmacellule, localizzate nel midollo osseo e produttrici degli anticorpi. In condizioni normali, ogni plasmacellula produce un anticorpo leggermente differente dagli altri e questo consente al nostro sistema immunitario di essere più forte e capace di rispondere meglio agli agenti esterni. Nel mieloma, invece, interviene una trasformazione: anche in questo caso la plasmacellula si replica in modo incontrollato, producendo numerose copie dello stesso anticorpo.
In Italia, secondo dati SIE, sono stati diagnosticati oltre 4.500 nuovi casi l’anno. Colpisce in prevalenza persone oltre i 50 anni, con una incidenza maggiore dopo i 65 anni. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 42%, l’incidenza è nel complesso stabile mentre la mortalità è in lieve calo.
Le cause delle neoplasie ematologiche in molti casi non sono note, tuttavia è importante non sottovalutare alcuni segnali, in modo da poter giungere tempestivamente ad una diagnosi. È importante consultare il medico in presenza di febbre o febbriciattola, senso di debolezza che perdura per più di due settimane, dolori alle ossa o alle articolazioni, inappetenza e dimagrimento eccessivo, gonfiore indolore di un linfonodo superficiale del collo, ascellare o inguinale.
Per alcune forme tumorali, sono comunque noti alcuni fattori di rischio, come la debolezza del sistema immunitario, infezione da virus di Epstein Barr, infezione da Epatite C.
